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Parola agli esperti e ricercatori

Dott. Marco Ternelli: il sistema cannabis terapeutica italiano

sistema cannabis terapeutica italiano

Il Dott. Marco Ternelli è considerato un opinion leader del sistema cannabis terapeutica italiano. Preciso, puntuale ed appassionato, questo farmacista approfondisce alcuni aspetti riguardanti la terapia a base di cannabis. Cannabis full spectrum, standardizzazione del farmaco, titolazione e gammatura, pro e contro nella produzione italiana.

Sistema cannabis terapeutica italiano: estrazioni cannabis full spectrum.

Per quel che riguarda l’estrazione di cannabis full spectrum, lei ha sviluppato una propria metodologia estrattiva. Ci vuole parlare del “metodo Ternelli”?

Si tratta di un metodo che nasce dopo 6 anni di esperienza nelle estrazioni di cannabis in un laboratorio galenico di Farmacia. Quello che mi interessava era trovare un modo per fornire un olio standardizzato in modo che il paziente, per ottenere lo stesso dosaggio di cannabinoidi, dovesse assumere sempre lo stesso numero di gocce (visto che dentro ogni goccia la quantità di principio attivo presente è sempre la medesima). Inoltre, così come diciamo che la via di somministrazione migliore è la vaporizzazione, perché permette di assumere quasi tutto quello che la cannabis ha da offrire, allo stesso modo anche un estratto deve essere il più completo possibile, appunto full spectrum, ed è proprio quello che ho cercato di ottenere.

La metodica di per sé è stata pubblicata in uno studio scientifico “Innovative methods for the preparation of medical Cannabis oils with a high content in both cannabinoids and terpenes”, pubblicato sul Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis (JPBA), che molti ricorderanno essere lo stesso su cui venne pubblicata la “metodica Cannazza”.

È complesso (non complicato), ma sostanzialmente prevede una divisione della quota di infiorescenze tra infusione diretta in olio e una parte estratta in etanolo 96°, da utilizzare poi per standardizzare l’olio. L’estrazione in olio è fatta con modalità atte a preservare il più possibile i terpeni.

Nelle cure a base di cannabinoidi la personalizzazione del farmaco riveste un ruolo essenziale. Con un olio standardizzato non si rischia di perdere appunto tale personalizzazione?

La personalizzazione non passa necessariamente per la standarizzazione della dose. Non è che producendo un olio standardizzato si perde la personalizzazione “perché l’olio è sempre uguale”: l’olio è uguale come dosaggio in THC o CBD, ma se cambio strain o cambia l’olio o cambio il rapporto infiorescenza/solvente, cambia ovviamente il tipo di preparato e anche l’effetto.

Perché nasce la voglia di mettere sul mercato un prodotto con queste caratteristiche?

Per fare sì che il Medico, quando prescrive cannabis, sappia a priori quale sia la concentrazione di cannabinoidi presente e che quindi, con esperienza, possa cominciare a ragionare ed associare il dosaggio alle gocce. Una maniera di lavorare che segue l’approccio della chimica farmaceutica, dove, partendo sempre da una goccia, si sale fino a ottenere riscontri positivi.
Inoltre per far sì che, quando il flacone è terminato, si può rimandare il paziente in farmacia a riprendere lo stesso olio senza dover ricalcolare i dosaggi, visto che l’olio è sempre lo stesso, identico e con le medesime concentrazioni di cannabinoidi all’interno.

Mentre sino ad oggi come si procedeva?

Tutte le metodiche esistenti finora sono nate principalmente per scopi analitici o per permettere di ottenere un olio di cannabis terapeutica facilmente a quante più farmacie possibile. Se da una parte questo si traduceva in facilità di preparazione dell’olio, dall’altra si traduceva in abbassamento della qualità ed in mille concentrazioni diverse di cannabis. In pratica esistono 4/5 metodiche diverse [Ndr. Sifap – Cannazza – Romano & Hazekamp – Pacifici – Calvi] che possono essere adoperate per realizzare un olio di cannabis. Il problema è: prese (es.) 100 farmacie a cui dare la stessa identica ricetta e con la stessa metodica, a seconda del titolo da cui parte l’infiorescenza, di come la farmacia lavora, dei macchinari disponibili e di errori/perdite di lavorazione, avremo 100 oli con risultati diversi. Alcuni sovrapponibili o molto simili, ma la stragrande maggioranza anche molto diversi.

Ad esempio?

Prendiamo un Bedrocan, con un lotto dove il THC è al 19.8%. Estratto (es.) oggi con una metodica mi da 13 milligrammi per millilitro nell’olio, estratto domani mi può dare (es.) 16 milligrammi per millilitro. Se poi cambia il lotto e ne arriva uno con THC al 23.1% il discorso (proporzionalmente) sarà lo stesso. Diciamo che sono differenze che nel fiore è naturale che esistano, ma, nell’estrazione, il compito del farmacista è quello di livellarle per fornire un prodotto standardizzato che faciliti la personalizzazione e assunzione.

Sterilizzare la cannabis: il ruolo della gammatura della cannabis

Molti pazienti attribuiscono l’inefficacia di alcune genetiche prodotte in Italia al processo di sterilizzazione conosciuto come gammatura. Cosa ne pensa?

In Italia, se la cannabis non fosse gammata, non potrebbe essere commercializzata perché il GMP richiede questo processo: la gammatura non è un requisito esclusivo per la cannabis, ma è previsto dalla Farmacopea per qualsiasi sostanza vegetale di grado GMP da impiegare nella preparazione di farmaci.
È a tutela del paziente: ogni pianta, una volta recisa e staccata da madre terra, muore e una volta morta il suo sistema immunitario si disattiva, quindi diventa oggetto d’attacco di batteri, muffe e funghi. Per tal motivo, se non gammassimo, il rischio è che questi agenti si sviluppino sulla pianta. Ci sono persone che sono morte per infezione fungina contratta fumando cannabis e ovviamente non mi riferisco a cannabis di grado terapeutico. Comunque la gammatura per quelli che sono i dati ufficiali forniti dalla Bedrocan riduce in maniera insignificante il contenuto in terpeni della cannabis e non comporta nessuna variazione sul contenuto in cannabinoidi.

Quindi secondo lei è un procedimento importante?

E’ assolutamente necessario. Per non fare irradiare la cannabis bisognerebbe far cambiare l’impalcatura del GMP. Qualsiasi sostanza vegetale subisce irradiatura, poi si può discutere delle dosi di potenza irradiata, per esempio qui in Italia sono più alte, ma questo è un altro discorso.

Quindi, secondo lei, i pazienti che attribuiscono di avere nausea a causa del fatto che la cannabis venga gammata si sbagliano? La causa deve essere un’altra?

Prendiamo ad esempio la cannabis FM2 prodotta in Italia, con la quale alcuni pazienti lamentano mal di testa. Il motivo? La prima osservazione banalissima è che FM2, rispetto al Bediol, ha un contenuto di CBD molto più elevato e, in aggiunta essendo un fiore macinato, l’estrazione (in laboratorio o vaporizzata dal paziente) risulta migliore.
Fatte tutte queste considerazioni e ricordando che il CBD è un potente vasodilatatore e può quindi causare mal di testa, non posso escludere che tale effetto sia legato al fatto che FM2 ha più CBD (valore medio dei lotti 10-11%) rispetto al Bediol (valore medio dei lotti 8-9%).

Sistema cannabis terapeutica italiano: FM2 il fiore macinato

In che senso il fiore macinato favorisce una migliore estrazione?

Se prendo 100 g di Bediol, che è un granulato, 100 g di Bedrocan che è in fiore e 100 g di cannabis FM2 che è macinata (granulometria inferiore ai 4 mm) e li metto a decarbossilare per poi fare un’estrazione – a parità di tecniche, di quantità di solventi e di tempistiche e nella stessa unità di tempo – con FM2 riesco ad estrarre una quantità significativamente superiore e ad ottenere una decarbossilazione significativamente superiore rispetto al Bedrocan e al Bediol.
Questo perché la dimensione delle particelle di infiorescenza è fondamentale nella resa di questi processi. Più le particelle sono piccole, maggiore sarà la superficie di esposizione al solvente. Così quando metto questi 100 g dentro l’alcool (o altro), il solvente può “attaccare” la cannabis sopra una superficie maggiore e, di conseguenza, essere più efficace. Stesso discorso dicasi per la vaporizzazione, sostituendo l’etanolo con l’aria calda.
Così, per terminare riallacciandosi al discorso del mal di testa, chi è abituato a certe dosi di Bediol e passa alle stesse dosi di FM2, in realtà assume quantità maggiori di cannabinoidi (in particolare CBD) e quindi può riscontare delle differenze.

La titolazione delle varietà made in Italy, qualcosa non torna.

Riguardo invece il discorso “Titolazione della cannabis” , nel 2019 il Dottor Calvi dichiarava che a livello di normativa una titolazione non dovrebbe mai discostarsi da più del 10% dal contenuto di principio attivo. Al contrario, le varietà di cannabis prodotte in Italia, FM1 ed FM2, superano tale margine. Che ne pensa?

Questo è un discorso che non riguarda la cannabis terapeutica, ma tutti i farmaci. Se in una confezione di ibuprufene compresse invece di 200 mg ci sono 210 mg o 190 mg le conseguenze terapeutiche sono minime e quindi secondo la normativa il farmaco può considerarsi sicuro. Se prendiamo la cannabis israeliana, la cannabis canadese o quella olandese, tutte hanno un titolo dichiarato nel master file e il discostamento consente, come dice Calvi, che ci si possa scostare da tale titolo del 10% che si salga o che si scenda; se invece questi limiti vengono travalicati, significa che il lotto in questione semplicemente non è utilizzabile in quanto “non conforme”, non è vendibile e lo si deve o distruggere o utilizzare in altra maniera che non sia per produrre farmaci. In Italia quando nel 2017 uscì l’FM2, le venne assegnato un range dal 5% all’8% di THC e dal 7,5% al 12% del CBD.

Il margine è quindi molto superiore al 10%. Da un lato quindi le istituzioni dicono che l’Italia gode del GMP migliore, ma poi non stiamo dentro i limiti. Che cosa comporta questa maniera di lavorare?

Per quanto riguarda il margine di discostamento, calcolato come media del range di THC e di CBD, siamo sopra al 20%. La motivazione l’hanno data gli stessi militari quando hanno definito cosa sia l’FM2, che viene definita come fiore macinato “con granulometria inferiore a 4 mm, al fine di omogeneizzare i contenuti in principio attivo”.

Sarebbe a dire?

Che mentre certe ditte sono in grado di ottenere fiori, singoli, con un contenuto standard e con un discostamento più o meno del 10%, in Italia, in una coltivazione si potrebbe ottenere un fiore al 6% ad esempio in CBD ed un altro al 15%, quindi l’unica maniera è omogeneizzarli e far ricadere il tutto all’interno di una forbice ampia. Il ragionamento è: “Il fiore al 6% non si può vendere, il fiore al 15% nemmeno, però in base al range dichiarato nel master file, se macino e omogenizzo insieme e faccio ricadere il valore ad esempio a 11%, ecco che allora il titolo è conforme”.

Ma qualcosa chiaramente non torna…

Un conto è fare come fa la Bedrocan o Aurora, che dichiarano un valore preciso (ad esempio il 9% nel Bediol) poi una volta arriva un lotto al 8,1% ed un’altra al 9,6% restando comunque dentro il margine del 10%. Questo significa saper governare la crescita e standarizzazione della pianta.

Mentre da noi non dichiariamo un titolo preciso, con un margine di scostamento tollerabile, ma direttamente una forbice, ottenuta dall’omogeneizzazione attraverso macinazione, cosa significa per lei?

Significa che non siamo veramente in grado di governare la crescita e quindi la standarizzazione. Quindi il punto è che venga fuori quel che venga fuori tanto alla fine verrà macinato e omogeneizzato per rientrare nei range enormi inseriti nel master file. A quel punto lì è evidente che vada bene tutto.

Quindi quando si proclama che la cannabis terapeutica è solo ed esclusivamente quella prodotta in GMP con un certo grado di standarizzazione, nel caso italiano diventa un discorso abbastanza aleatorio rispetto ai produttori olandesi e canadesi. Cosa ne pensa?

Anche se c’è ancora tanta roba da fare, sulla carta il nostro GMP è uno dei migliori. All’inizio la qualità del FM2 era molto bassa, online c’erano critiche da parte di molti pazienti. Dopo due anni è migliorato, bravi i militari che hanno assunto qualcuno per risolvere le problematiche e l’FM2 di oggi non ha nulla a che vedere con quello dell’inizio. Stesso discorso vale per l’FM1 che, nel 2014, doveva nascere come alternativa al Bedrocan che all’epoca aveva il THC al 19%. Il primo raccolto venne distrutto perché non riuscivano a salire oltre il 14% con tanto di querelle con il CRA di Rovigo al quale veniva data la colpa, visto che le talee provenivano da quell’Istituto, mentre il loro direttore rispondeva ai militari che erano loro a non sapere coltivare. Per questo motivo si interruppe tutto per concentrarsi sull’FM2. Quando la coltivazione dell’FM1 riprese, nel frattempo il THC del Bedrocan si era attestato al 22%, ma il farmaco italiano che avrebbe dovuto esserne il sostituto presentava in THC una forbice tra il 13 ed il 19%. Il problema della standarizzazione è che da noi con questa storia dei range, al di la di come la spiegano al pubblico, viene un po’a cadere e proprio per questo con l’olio nella metodica standardizzata si vuole risolvere, a posteriori, questa problematica.

Il sistema cannabis terapeutica italiano: produzione e fabbisogno nazionale

Quali sono gli aspetti positivi e negativi del sistema cannabis terapeutica italiano?

A livello generale uno Stato che decide e riesce a produrre cannabis medica avrebbe un potenziale economico notevole. Questo è il lato positivo. Per la produzione italiana, è sempre stato chiaro il concetto di produrre per arrivare ad esportare. Io, con la normativa attuale, temo comunque quel giorno, perché da quel momento vorrà dire addio a Bedrocan, Pedanios e a tutte le ditte estere che attualmente esportano o esporteranno qui da noi. È dal 2015 infatti, che il Ministero dichiara pubblicamente (sito internet) che l’importazione dall’estero continuerà sino a quando la produzione italiana non sarà entrata in piena produzione e sarà in grado di garantire il fabbisogno nazionale. Io però, credo che senza aprire ai privati, con le nostre gambe non ce la faranno mai perché man mano che aumenta (lentamente, devo dirlo) la produzione italiana, il fabbisogno totale di cannabis in Italia cresce esponenzialmente.
Per dare un’idea, sui dati forniti dal Ministero, al 31/12/2019, quantitativo totale di cannabis utilizzata in Italia è praticamente di 900 Kg, ma la produzione italiana nel 2019 è stata di 160 Kg, il resto è arrivato da Olanda e Canada.

Secondo le sue stime qual’è il fabbisogno nazionale odierno?

Attualmente (2020) 1 tonnellata e 900 Kg (2 tonnellate praticamente, dato dell’INCB), dei quali 750 kg vengono forniti dall’Olanda. I canadesi hanno una capacità produttiva di oltre 100 tonnellate annuali, ma per il 2020 il bando ne prevede l’importazione massima di 200 Kg (ricordo che servono minimo 2 mesi di procedure burocratiche per farla arrivare): potremmo richiederne ben di più, per cui non vedo il problema, credo sia solo un discorso di volontà.

Ma lei parla di una tonnellata e mezza per un paese come il nostro mentre lo stesso Canada, che ha la metà della nostra popolazione, ne utilizza 22 tonnellate all’anno. Come è possibile?

Ragionando così allora, basta guardare la Germania che è un paese europeo. Loro sono 80 milioni e hanno consumato 9 (nove!) tonnellate nel 2019 quindi se facciamo il rapporto per popolazione e numero di pazienti, noi italiani dovremmo consumarne quasi 7 tonnellate/anno.

Il sistema cannabis terapeutica italiano: conseguenze della mancanza di prospettive commerciali

Quando parla di aprire ai privati cosa intende? Crede che potrebbero arricchire l’offerta terapeutica con nuove genetiche?

Secondo la normativa sui farmaci registrati, nel panorama cannabis terapeutica italiano, per chi vuole coltivare cannabis, c’è il decreto ministeriale 9/11/15 che è quello che ne consente la coltivazione e produzione. Con la normativa attuale se ad una azienda venisse rilasciata l’autorizzazione, quello che poi coltiverebbe e come lo coltiverebbe non lo deciderebbe l’azienda, privata, ma lo dice il Decreto 9/11/15.
Ma non è finita qui: nel caso di coltivazione a fini terapeutici, il privato dovrà fare una partnership con lo Stato (Ministero della Difesa) e potrebbe dover andare a coltivare direttamente dai militari di Firenze: un’opzione è che il privato allestisce le serre funzionanti, dopodiché le modalità di conduzione delle coltivazioni dovranno essere concordate con i militari con l’attenzione (come dichiarato al tempo dal Sottosegretario alla Difesa) volta ad impedire acquisizione di know how e tecnologie dello Stato da parte dei privati. Quindi per me va da sé che ad oggi, come dice attualmente la normativa italiana, quello che può essere coltivato sono solo ed esclusivamente le varietà farmaceutiche registrate all’AIFA e quindi FM1 ed FM2, e ipoteticamente sarebbe così anche nel caso in cui il privato coltivi al di fuori dello Stabilimento di Firenze.

Quanto tempo ci vuole per registrare una nuova genetica terapeutica?

Per l’FM2 c’è voluto un anno e mezzo e per l’FM1 circa un anno. Come diceva il Dott. Grassi ci sono 3 batch: in serra solo di coltivazione sono 6/7 mesi, più l’essiccazione e trimmatura e standarizzazione ci vuole un anno abbondante.

Quindi un incremento delle genetiche è assolutamente utopico?

Con le normative attuali è possibile ipotizzare uno scenario verosimile: mentre in Israele, dato di un anno fa ci sono 22 genetiche e in Germania ci sono 6 produttori (ognuno con le sue genetiche), in Italia potremmo arrivare al paradosso di avere solo 2 o 3 genetiche, prodotte in Italia con le quali trattare le varie patologie.
Con così poche varietà, il rischio potrebbe essere di arrivare al paradosso dove il medico che prescrive l’olio di cannabis o l’infiorescenza e non riscontra gli effetti desiderati dichiarerà immediatamente che “la cannabis non funziona”, non avendo altre varietà a disposizione, avendo relegato la cannabis a mero THC o CBD.

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